Primeira temporada
O irmão de Michael Scofield, Lincoln Burrows, está no corredor da morte e será executado em alguns meses, após ser condenado por um assassinato que Michael está convencido que Lincoln não cometeu. Michael decide assaltar um banco para ser preso e levado para a Penitenciária Estadual Fox River, o mesmo local onde seu irmão está a cumprir pena. Uma vez lá dentro, Michael — um engenheiro estrutural com as plantas da prisão tatuadas no corpo — começa a executar um elaborado plano para libertar Lincoln e provar sua inocência.
Com a ajuda de seu companheiro de cela, Fernando Sucre, Michael começa a criar alianças com grupo de diferentes prisioneiros, incluindo o ex-chefão da máfia John Abruzzi, Charles Westmoreland, um homem que muitos acreditam ser o famoso ladrão D.B. Cooper acusado de ter roubado um milhão e meio de dólares, Theodore 'T-Bag' Bagwell, preso pela prática de estupros e abuso sexual de menores e David 'Tweener' Apolskis, um jovem preso por assaltos. No lado de fora, Michael tem apenas uma aliada, sua advogada e amiga de longa data, Veronica Donovan, que também é a ex-namorada de Lincoln. Entre outros personagens, também estão a Dra. Sara Tancredi que Michael acaba por visitar diversas vezes na enfermaria do presídio e por quem acaba por se apaixonar; o policial Brad Bellick, que está determinado a vigiar seu novo prisioneiro; e Henry Pope, o diretor da penitenciária de Fox River, com quem Michael finge ter um relacionamento próximo, quase uma relação entre pai e filho.
Após uma série de adversidades e dificuldades, Michael e companhia conseguem fugir pela janela da sala da enfermaria, através de um cabo de força. Durante essa fuga, Charles que estava ferido de uma luta com Bellick, morre, mas antes revela onde está o dinheiro roubado. Durante a fuga, o avião de John Abruzzi (sem John Abruzzi) decola sem eles, forçando os presos a empenharem uma fuga a pé, e assim termina a primeira temporada, com a polícia no encalço deles.
Segunda temporada
Nessa segunda temporada a fuga agora não é mais de uma cadeia, mas sim do país todo, pois agora são fugitivos procurados, tendo suas fotos divulgadas por todo os Estados Unidos, além da Companhia atrás dos irmãos. Veronica descobre a verdade de que o homem que Lincoln foi acusado de ter matado não está morto e tudo não passava de um plano da vice-presidente Caroline Reynolds. T-Bag tem uma de suas mãos amputadas durante a fuga e procura tratamento.
A companhia coloca no caso o agente especial do FBI Alexander Mahone, que também é extremamente inteligente, ele consegue deduzir os passos de Michael Scofield pela análise de suas tatuagens(onde o plano de fuga de Michael estava gravado). Pope demite-se do cargo de diretor de Fox River, pois é injustamente acusado de abuso de poder. Bellick, que foi demitido por aceitar propina dos presos, está a procura dos fugitivos para receber a enorme recompensa. Mahone que estava sendo chantageado pela companhia, por ter "executado" um maníaco, recebe a ordem de eliminar os irmãos e todos os outros fugitivos, e sendo assim mata Abruzzi (que foi se vingar de Otto Fibonacci)e Tweener e deixa Haywire suicidar-se. Sucre vai a procura de Maricruz. C-Note é preso, pois sua filha doente precisava de tratamento, (nesse meio tempo sua esposa é presa, mas C-Note resolve se entregar para Mahone, fazendo que sua esposa saia da prisão)mas depois tem a chance de começar a sua vida novamente fazendo um acordo com os federais para depor contra Mahone, nas execuções dos fugitivos. T-Bag rouba o dinheiro de Charles e foge para o Panamá, sendo seguido por Bellick e Sucre. Kellerman captura Sara e tenta matá-la. Kellerman, após ser traído pela companhia, entrega-se e salva Sara de ser acusada, livrando também Lincoln de todas as acusações.
Michael, Lincoln e Sara se encontram no Panamá, e tudo parece que vai dar certo, quando o agente da companhia, Kim, aparece. Depois de uma luta, Sara atira em Kim. Michael assume a morte de Kim, para evitar que Sara seja detida, e acaba por ser enviado para a Penitenciaría Federal de Sona, no Panamá, considerada uma das mais violentas e perigosas do mundo, juntamente com Bellick, que havia caído em uma armadilha de T-bag, e Mahone, que foi acusado de porte de drogas graças a Michael.
Terceira temporada
Michael, T-Bag, Mahone e Bellick estão presos em uma prisão chamada Sona. Sara desaparece juntamente com LJ, que estão de reféns de uma agente da companhia chamada Gretchen, pois Michael foi colocado em Sona de propósito, com a missão de fugir de lá com James Whistler, um homem que a companhia quer do lado de fora. Nesse meio tempo, Michael tem problemas com o chefão da prisão Lechero. Gretchen dá orientações a Lincoln, dizendo que Michael tem sete dias para fugir de Sona, ou Sara e LJ serão executados. Sofia é a namorada de Whistler, e está disposta a ajudar Lincoln a salvar os seus entes queridos. Sucre começa a trabalhar de coveiro em Sona, para ajudar Michael a fugir.
Pela demora de Michael em fugir, uma caixa é enviada para Lincoln com a cabeça de Sara. Michael faz alianças com Bellick, Mahone, e Lechero (que queria sair de Sona por estar perdendo poder lá dentro) para fugir da prisão. No fim, Michael consegue fugir de Sona através de um túnel junto com McGrady, um garoto jogador de basquete que havia conhecido em Sona, Mahone e Whistler, deixando para trás, Lechero, Bellick e T-Bag. Sucre acaba preso pos ajudar os irmãos e por não querer informar aos policiais para onde Michael havia fugido. Michael resolve utilizar Whistler em uma troca por LJ, mas Whistler foge.
Michael e Lincoln resgatam LJ. Whistler se junta a Gretchen e contratam Mahone para trabalhar com eles. Lincoln resolve ficar com LJ e Sofia no Panamá, e Michael vai para os Estados Unidos atrás de vingança contra Gretchen e a companhia pela morte de Sara. Enquanto isso T-Bag se torna o novo chefão de Sona, ficando com o dinheiro de Luchero que acaba morto.
Quarta temporada
Michael descobre que Sara ainda está viva e a reencontra. T-Bag, Sucre e Bellick conseguem sair de Sona, provocando um incêndio. Um policial da Agência de Segurança Nacional chamado Self, promete dar liberdade à Michael e seus companheiros(Lincoln, Sucre, Bellick, Mahone e Sara) se conseguissem pegar Scylla. Michael elabora então um plano para roubar, ou melhor, copiar os seis cartões e poder então invadir a Companhia e roubar a Scylla.
Enquanto isso, munido das informações do livro de pássaros de Whistler, T-Bag descobre uma identidade falsa que seria usada por ele e se infiltra na corporação GATE, que é o prédio vizinho a Compahia. Durante o plano para invadir a companhia, Bellick acaba morrendo ajudando o grupo. Michael está muito doente(tumor no cérebro) e precisa ir para o hospital para ser curado, porém recusa para poder ajudar o grupo a invadir o local. Enquanto isso, Gretchen(que não trabalha mais para a Compahia) e T-Bag só pensam em enganar o grupo e poder trocar Scylla por 125 milhões que havia prometido um Chines.
Michael, junto com Sucre e Lincoln, invadem a GATE (prédio ao lado de onde a companhia se localiza) e conseguem Scylla de volta. Cumprindo a missão, Michael entrega Scylla a Self, o qual foge, acabando com a esperança de todos de se tornarem livres e poderem constituir uma vida normal. Self foge com Scylla, que finge para a Agência de Segurança Nacional que Lincoln matou a mulher da recepção do prédio da GATE(Agente disfaçada, parceira de Self)e que também foi baleado por ele, porém a agência consegue descobrir que Self havia "trocado de lado". A Agência, juntamente ao Senador que ajudava Self, tomam a decisão de matar todos os envolvidos na operação para não serem presos, uma vez que a mesma era secreta e não foi autorizada. Michael e Lincoln são salvos por Sucre. Michael e os outros vão atrás de Self para pegar Scylla de volta. Self e Gretchen dão Scylla para um possível comprador para testar e ele foge com Scylla e tenta matar Gretchen e Self.
A Compahia oferece um tratamento alternativo ao "problema" de Michael em troca de Scylla. Lincoln reconhece a situação grave de Michael e a única escolha dele para salvar seu irmão é recuperar Scylla de volta, só que para a companhia e com a ajuda de T-Bag, Gretchen, Mahone e Self. Michael descobre que sua mãe está viva, que trabalha para a Compahia e que está com Scylla. Mahone acha algumas chaves que podem ser a porta para achar Scylla. Ele e Lincoln vão para o sul procurar por isso, Lincoln só acha uma foto antiga de sua mãe gravida de Michael e ele ao lado dela em frente a um carro, que foi alterada, dando uma pista de seu paradeiro. Enquanto isso Bagwell e Self vão para Little Havana em uma igreja procurar o que há em outra porta, eles acham armas automáticas e alguns cartões de segurança. O episódio 17 termina com Christina (mãe de Lincoln e Michael) ordenando o atirador pessoal dela matar Lincoln, pois ele sabia muitas coisas de Christina e que se contasse para o general ela seria caçada. Mais tarde ela revela que Lincoln é adotado e por isso tão diferente de Michael.(por isso também ela não via problemas em matar Lincoln)
Christina, em posse de Scylla tenta vendê-lo, mas Lincoln e Michael conseguem recuperar o dispositivo. Mais tarde, Michael, agora em posse de Scylla, perde o rastro do irmão; Lincoln foi capturado por Christina, que atirou nele para forçar Michael a entregar-lhe o dispositivo. Tendo Sara capturada pela Companhia, Michael, em conjunto com Mahone, arma uma cilada para Christina, enquanto Michael procura resgatar Sara. Michael salva Sara e Mahone salva Lincoln. Sara atira em Cristina para salvar Michael. Além disso, Sucre e C-Note resurgem na história, tendo C-Note procurado Sucre para ajudá-lo a encontrar os irmãos, em troca de exoneração para todos. Kellerman que se julgava morto no fim da segunda temporada surge como aliado das Nações Unidas com o objetivo de adquirir Scylla.
Michael entrega o dispositivo em troca da exoneração de todos os envolvidos, menos T-Bag, que volta à Fox River. Após uma cena na praia de Michael e Sara;(que dá a entender que ele ainda tem o tumor) a história continua, quatro anos depois, mostrando C-note feliz com sua família; a filha de Sucre estudando; Self em estado vegetativo, igual a sua esposa; Mahone casou com a agente que trabalhava com ele e o ajudou a fugir; T-Bag na cadeia vendo um preso ler um livro de auto ajuda da GATE, e ficando irado; e o General sendo executado na cadeira elétrica. E depois mostra a última e mais comovente cena de toda série onde Sara, o filho Michael Jr., Lincoln, Mahone e Sucre se reúnem no Panamá para uma visita ao túmulo de Michael Scofield. Ao som de "Lay it Down Slow".
O Resgate Final (The Final Break)
Logo no início do filme "O Resgate Final (The Final Break)" (filme esse que traz uma visão do que acontece logo após a exoneração dos membros do grupo, que acontece no episódio final da série e como Michael morreu.), Michael e Sara se casam. Porém, em sua festa de casamento, a polícia federal aparece para prender Sara pela morte de Christina Hampton. Michael então é obrigado a fazer um novo plano para resgatar Sara da prisão.
O filme mostra o General que comandava a Compahia, preso junto com T-Bag na ala masculina da prisão de Miami. O General põe um prêmio em dinheiro pela morte de Sara. A partir daí, várias detentas tentam matá-la, fazendo com que Michael, Lincoln, Sucre e Mahone, tenham que bolar um plano de urgência antes que Sara seja executada. Na ala feminina, Sara conta somente com uma estranha aliança feita com Gretchen, que deseja fugir e rever sua filha. Durante a fuga Gretchen é pega, mas não entrega Sara. Ao tentarem fugir pela capela que tem uma porta travada, Michael toma uma decisão, já planejada, de se sacrificar e somente Sara consegue escapar. Michael deixa um vídeo antes de morrer e o resultado de um exame onde há o diagnóstico de que ele ainda tinha um tumor em seu cérebro, e que morreria logo de qualquer maneira. No emocionante vídeo deixado para Sara e Lincoln, há o depoimento de Michael, no qual ele diz que não se arrepende do que fez e que os ama muito. Ele ainda ressalta a importância de finalmente todos estarem livres.
